Re: [問卦] 有沒有可能數年後人類集體疫苗副作用殘疾？

藥物副作用在幾年後才發現對人體傷害極大，這種事在人類歷史上不是沒有發生過。

上世紀五零年代後期，總部在德國Aachen的藥廠Grünenthal GmbH開發出一種鎮靜劑，它可以抑制中樞神經的作用，不久後這種藥物就在歐洲、加拿大及日本被用來作為抗妊娠嘔吐反應。但是，幾年下來陸續發現有許多肢體殘缺患有海豹肢症(Phocomelia)的新生兒出現，經過追蹤後發現，他們的共通點是母親在懷孕時都服用了這種藥物，它的名字是沙利竇邁(Thalidomide)。

1960年，在美國FDA擔任藥物審查員的Frances Kathleen Oldham Kelsey收到了來自Marion Merrell Dow藥廠遞交的藥證申請(註1)，但因其並未檢附關於孕期婦女的臨床試驗資料，故此案申請屢屢被Dr. Kelsey打回票，即便承受來自各方的壓力，她也堅守原則，直到1961年年底的歐洲，愈來愈多證據顯示Thalidomide和畸形新生兒的出現有顯著正相關。最終，Grünenthal撤回了Thalidomide在各國的銷售，但此樁悲劇已造成全世界有約一萬名因Thalidomide而導致的殘缺新生兒誕生。事件過後，美國FDA加強了藥品管制的法令與規範，在新藥上市前，都必須進行嚴謹的臨床實驗以證明藥品的安全性及有效性，這也成為其他國家在制定自身醫藥法規的根據[1,2]。

https://i.imgur.com/4hlWhuq.jpg

經過研究發現，Thalidomide有兩種鏡像異構物(enantiomers)(註2)：R form和S
form[3]，這兩種構型在生物體內有完全不同的生理活性，其中R form Thalidomide是安全的，具有鎮靜的效果，而S form Thalidomide則具有致畸性(teratogenic)，這兩種異構物在生物體內會自由轉換，所以即便生產只含R form的藥物，它也會在進到生物體後
轉變為S form，其中S form Thalidomide和蛋白質cereblon (CRBN)具有十倍於R form
Thalidomide的親和力(註3) [4]，從以斑馬魚和雞為模式動物的研究中已知CRBN和肢體生長以及調節生長因子Fgf8有關[5,6]，而Fgf8又和血管新生(angiogenesis)有關[7]。
https://i.imgur.com/eXqBrix.jpg

近年來老藥新用(drug repurposing)興起，Thalidomide被應用於許多疾病的治療，最有名的莫過於利用它抗血管新生(anti-angiogenesis)的特性來治療多發性骨髓瘤
(multiple myeloma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、膠質瘤(gliomas)……等癌症
，此外，它抗發炎及免疫調節的作用可以用來治療痲瘋結節性紅斑(erythema nodosum
leprosum, ENL)。

結論：
新興藥物的上市都必須經由嚴謹的藥理學與毒理學實驗來證實其對目標投藥生物的有效性及安全性，在未得到充分的科學證據瞭解其副作用前不應貿然使用，否則很有可能會造成無法彌補的傷害。希望政府在進行疫苗藥證審查時能秉持專業，一分證據說一分話，不受利益團體及上層壓力所左右。

下次有機會再來分享兼抱怨我以前在政府單位審藥證時發生的阿雜事好了。

講完嚴肅的話題，來點輕鬆的吧

之前在116念碩班時，因為我們所的學生人數不多，所以藥理學是和某個男女比例嚴重失衡的大學部科系一起上，剛好那堂課的老師是OB/GYN，他就提到Thalidomide的歷史以及它是透過抑制血管新生導致畸胎，歸功於老藥新用，發現Thalidomide可以用來治療什麼疾病？從抑制血管新生可以推論Thalidomide是一種很有潛力的抗癌藥，因為癌細胞生長需要血管來供應葡萄糖作為養分，結果居然有個學弟馬上很大聲地喊：

避！孕！藥！

一瞬間整間教室：哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈

老師：=.=|||

能當避孕藥的話你根本不會看到這些畸形兒出生好嘛

註釋：
1. 藥物上市前都必須經過藥品的查驗登記(New drug application, NDA)以申請藥證，無 論這藥是國外進口的或者是國內自行製造的，人用藥及動物用藥都是，目前我國人用藥 是由財團法人醫藥品查驗中心(CDE)負責審查，動物用藥則是由財團法人農業科技研究 院(ATRI)負責審查。

2. 鏡像異構物具有相同的物理性質，卻經常有截然不同的化學性質，因有機化合物位於立 體中心的碳原子具有四價鍵，當以這個碳原子為中心(chiral center)時，若其所接的 四個鍵結是不同的團基(group)，不論如何旋轉，都無法和其鏡子中的影像重疊。生物 體中的胺基酸也具有同樣的特性，故當有鏡像異構物的藥物與生物體中的蛋白質產生互 動(interaction)時，就可能會產生截然不同的效果。

3. 這句中文講起來實在有點饒舌，用英文描述就是S form thalidomide exhibits
10-fold binding affinity to CRBN compared to the R form thalidomide.

Reference
1. https://reurl.cc/ogyLVj
2. https://reurl.cc/O0r1YX
3. https://doi.org/10.1177/2040620711413165
4. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19202-7
5. https://doi.org/10.1126/science.1177319
6. https://doi.org/10.1038/s41589-019-0366-7
7. https://doi.org/10.1054/bjoc.2001.1971

以上資料都盡可能附上reference了，有錯煩請不吝指正，包括錯別字。

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膽欲大而心欲小 智欲圓而行欲方

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※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc), 來自: 220.133.28.228 (臺灣)

疫苗屬於藥物中的生物製劑，所以是藥物的一種，在我國受藥事法規範

※ 編輯: Rosmarin (220.133.28.228 臺灣), 06/27/2021 16:41:50

有機化學上到同分異構物應該都會提到Thalidomide的故事吧

那一瞬間大家都醒了

可能剛睡醒吧 畢竟藥理學這課滿硬的啊

人家只是在感嘆八卦版沉淪而已啦 你就別計較這麼多了

※ 編輯: Rosmarin (220.133.28.228 臺灣), 06/27/2021 20:19:55